home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ The Arsenal Files 6 / The Arsenal Files 6 (Arsenal Computer).ISO / health / med9605d.zip / M9650968.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-03-30  |  3KB  |  51 lines
  1.        Document 0968
  2.  DOCN  M9650968
  3.  TI    Structure of HIV-1 protease with KNI-272, a tight-binding
  4.        transition-state analog containing allophenylnorstatine.
  5.  DT    9505
  6.  AU    Baldwin ET; Bhat TN; Gulnik S; Liu B; Topol IA; Kiso Y; Mimoto T;
  7.        Mitsuya H; Erickson JW; Frederick Biomedical Supercomputing Center,
  8.        SAIC-Frederick,; NCI-Frederick Cancer Research and Development Center,
  9.        Maryland; 21702, USA.
  10.  SO    Structure. 1995 Jun 15;3(6):581-90. Unique Identifier : AIDSLINE
  11.        MED/96173007
  12.  AB    BACKGROUND: HIV-1 protease (HIV PR), an aspartic protease, cleaves
  13.        Phe-Pro bonds in the Gag and Gag-Pol viral polyproteins. Substrate-based
  14.        peptide mimics constitute a major class of inhibitors of HIV PR
  15.        presently being developed for AIDS treatment. One such compound,
  16.        KNI-272, which incorporates allophenylnorstatine (Apns)-thioproline
  17.        (Thp) in place of Phe-Pro, has potent antiviral activity and is
  18.        undergoing clinical trials. The structure of the enzyme-inhibitor
  19.        complex should lead to an understanding of the structural basis for its
  20.        tight binding properties and provide a framework for interpreting the
  21.        emerging resistance to this drug. RESULTS: The three-dimensional crystal
  22.        structure of KNI-272 bound to HIV PR has been determined to 2.0 A
  23.        resolution and used to analyze structure-activity data and drug
  24.        resistance for the Arg8-->Gln and ILe84-->Val mutations in HIV PR. The
  25.        conformationally constrained Apns-Thp linkage is favorably recognized in
  26.        its low energy trans conformation, which results in a symmetric mode of
  27.        binding to the active-site aspartic acids and also explains the unusual
  28.        preference of HIV PR for the S, or syn, hydroxyl group of the Apns
  29.        residue. The inhibitor recognizes the enzyme via hydrogen bonds to three
  30.        bridging water molecules, including one that is coordinated directly to
  31.        the catalytic Asp125 residue. CONCLUSIONS: The structure of the HIV
  32.        PR/KNI-272 complex illustrates the importance of limiting the
  33.        conformational degrees of freedom and of using protein-bound water
  34.        molecules for building potent inhibitors. The binding mode of HIV PR
  35.        inhibitors can be predicted from the stereochemical relationship between
  36.        adjacent hydroxyl-bearing and side chain bearing carbon atoms of the P1
  37.        substituent. Our structure also provides a framework for designing
  38.        analogs targeted to drug-resistant mutant enzymes.
  39.  DE    Amino Acid Sequence  Antiviral Agents/CHEMISTRY/METABOLISM/PHARMACOLOGY
  40.        Binding Sites  Comparative Study  Crystallography, X-Ray  Drug
  41.        Resistance, Microbial  Hydrogen  HIV Protease/*CHEMISTRY/*METABOLISM
  42.        HIV Protease Inhibitors/CHEMISTRY/*METABOLISM/PHARMACOLOGY  Molecular
  43.        Sequence Data  Oligopeptides/*CHEMISTRY/METABOLISM/*PHARMACOLOGY
  44.        Phenylbutyrates/*CHEMISTRY/METABOLISM  Proline/CHEMISTRY  Protein
  45.        Conformation  Structure-Activity Relationship
  46.        Water/CHEMISTRY/METABOLISM  JOURNAL ARTICLE
  47.  
  48.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  49.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  50.  
  51.